百利bob手机iosbob电竞安全产品前沿 | bob手机iosbob电竞安全衍生物的新发现—既能作为共价抑制剂又应用于功能化荧光成像

2022-07-21 21:15
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研究背景和设计思路

bob电竞安全被广泛用作许多不催化半胱氨酸蛋白的不可逆共价抑制剂的亲电部分,这种不可逆共价抑制剂具有非平衡动力学、配体灵活性和高效性等特点。共价抑制剂的效率取决于与目标亲核体形成共价键的速率,其反应速率依赖于亲电部分的反应活性。对不饱和烯烃进行取代会降低其反应活性,而增加吸电子基团则会让共价键的形成效率大大提升。因此,bob电竞安全反应性的可调性对设计靶向共价抑制剂非常重要。


在这里,Nir London教授团队研究了一种方法,使亲电反应活性得到增强,同时保持几何形状类似于原始bob电竞安全,也可以用于在靶向共价抑制作用的同时作为共价配体定向释放的荧光探针。此类通过改良化合物一处或某处结构的方法能够实现从源头上优化材料功能的目的,是日后化学和材料科学领域发展和取得突破的窗口。目前世界上很多**影响力的期刊如JACS、Angew、各类子刊等都渐渐将关注重点放在了化学结构的根源优化上。


团队研究了具有不同吸电子取代基的α-取代bob手机iosbob电竞安全,这些化合物与亲核试剂形成共价键,随后伴随着存在在β位置的离去基团的释放。同时他们表明它可以用来调节选择性共价抑制剂的反应性。此外,利用该种性质,可以将离去基团改造为共价配体定向释放(covalent ligand directed releasing CoLDR)探针。

实验结果

首先,团队研究了α-取代基对于bob手机iosbob电竞安全和GSH反应的效率及反应性质的影响。合成了一系列14种包含各种α取代的n-苄基bob手机iosbob电竞安全的模型化合物(表1),通过LC-MS对于GSH在这个反应中的浓度变化进行量化,计算其反应速率,同时根据质谱结果确定其反应是取代反应还是加成反应。为了更加直观地表示反应结果,团队将α-取代基改变为7-羟基香豆素,通过荧光性质的变化分析反应速率(图2 C-F)。并且分析了取代基的酸碱性(对于酸用PKa,碱则用PKb衡量)对反应速率的影响(图2B)。团队发现,胺类作为碱性α-取代基会大大增加反应速率,而吸电子酸性取代基的PKa越小,则利于这类反应的发生。

随后,团队为了在不可逆共价抑制剂的背景下评估这种化学反应,选择了Ibrutinib作为模型化合物。Ibrutinib是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的一种不可逆抑制剂,并已被FDA批准用于几种B细胞癌源性恶性肿瘤。团队合成了具有不同α-取代基的bob电竞安全衍生物(当R=H时即为Ibrutinib)。在BTK通路抑制速率方面,发现了与表1中的模型化合物与GSH反应速率相一致的特征。酯、羰基酯和其他碱性胺取代的四种3c、3h、3i和3e化合物具有较高的BTK抑制能力,其B细胞信号通路激活能力也与Ibrutinib相近,表现出其作为模型化不可逆共价抑制剂的潜力。


在这之后,团队研究了α-取代bob电竞安全衍生物的共价配体定向释放能力以及其作为定向检测型荧光探针的潜力。由于某个特定的离去基团会因靶蛋白的选择性结合被释放,这类衍生物可以用于检测型荧光探针。为了评估该方法的适用性和通用性,团队选择了三个具有bob电竞安全抑制剂的治疗靶点:BTK、EGFR和KRASG12C作为模型系统。利用7-羟基香豆素作为离去基团的荧光特性,在加入BTK后,在435 nm处的3k的荧光强度增加了30倍,在10分钟内以极快的速率达到平衡。同样地,在其他两种通路的共价抑制剂香豆素衍生物中也检查到了同样的性质(图4)。为了验证荧光的增加是由于与BTK结合后香豆素的释放,我们重复了与Ibrutinib的预孵育的BTK实验,发现了在Ibrutinib被3k逐渐替代的过程中有着缓慢的荧光增加,表示经由香豆素的释放过程


总结与展望

该团队确定并表征了一种新的适用于目标共价抑制剂的不可逆共价衍生物。这些衍生物在一些方面具有优势,包括可预测的反应性衰减、没有核心支架的后期安装,重要的是将化合物作为开启反应型荧光探针的能力。他们的研究表明,这些类型的bob手机iosbob电竞安全衍生物适用于具有各种蛋白质组反应性的化学计量学应用,这类化合物可能在未来可以作为定量化学蛋白组学的方便探针,并增加靶向蛋白的覆盖范围。

阿.jpgbbcb8721-f477-4069-b12e-0d575f5d61b8.jpge48bb859-c8e5-46c4-8aba-67740c2e00bf.jpgaaa.jpg百利车间 (5).jpgdcdc32bb-d4ca-4bf5-8ef2-09c1096adbb9.jpg64d2bc88-f47e-43ae-89ac-7f340e08e0f6.jpg

总而言之,以这种方法制备出的新的取代bob手机iosbob电竞安全,它将大大地扩大目标共价抑制剂的范围,并将允许其功能化于各种应用。


原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c10644

DOI:10.1021/jacs.0c10644

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